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我校医学院沈国民博士在《Nature Structural & Molecular Biology》上发文揭示华法林抑制机制

发布单位:党委宣传部 2017年08月11日 15:51  点击:[]

校新闻中心讯 近日,我校医学院沈国民博士以第一作者在国际顶尖期刊Nature子刊《Nature Structural & Molecular Biology》(自然-结构与分子生物学,2016年影响因子:12.595)发表题目为《华法林捕捉人维生素K环氧化物还原酶处于电子传递链的中间态》(Warfarin traps human vitamin K epoxide reductase in an intermediate state during electron transfer)的研究论文,揭示了抗凝血药物华法林的抑制机制。此项研究得到国际同行的高度评价,且该文章作为当期的亮点文章被推荐和评论。

华法林是临床常用的抗凝血药物,主要用于治疗血栓类疾病,在临床应用已有60多年,但其抑制靶蛋白环氧化物还原酶(VKOR)的抑制机制一直不清楚。该研究结合点突变、半胱氨酸标记、质谱技术以及分子动态模拟方法首次阐明了人的VKOR(hVKOR)和华法林抑制其机制的四个关键问题。第一,通过定性和定量质谱,确证了hVKOR是一个四次跨膜的膜蛋白;第二,通过定量质谱方法,发现细胞内hVKOR的主要状态是具有C51-C132二硫键的状态;第三,通过凝胶迁移试验和质谱试验,发现hVKOR的氧化还原态是影响华法林抑制的重要因素,华法林特异性结合具有C51-C132二硫键的状态;第四,结合分子模拟、质谱和活性试验等方法,构建了华法林结合hVKOR的结构模型,并通过全序列突变验证了该模型。该研究不仅解决了华法林抑制hVKOR机制的重要理论问题,而且为研究膜蛋白与药物相关作用提供了新的技术方法和思路。

通讯员/孟丽娟(医学院)

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